昆明植物所发现胆酸衍生物作为新型降糖先导分子
2型糖尿病（T2DM）是全球性的慢性代谢疾病，患者长期高血糖可引发心血管疾病、肾病、神经病变等多种严重并发症。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素和瘦素信号通路的关键负调控因子，是T2DM的重要治疗靶点。然而，现有PTP1B抑制剂普遍面临选择性差、口服生物利用度低、安全性等问题，临床转化进展缓慢。
中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室耿长安团队（治疗糖尿病新药研发专题组），长期致力于中药降糖药效物质和新型降糖药物研发，从多种云南特色中药如草果、砂仁、山柰、红豆蔻、益智、草豆蔻等发现系列降糖活性分子，具有不同于现有降糖药物的新作用机制。在发现新型活性分子的基础上，研究团队进一步对活性分子骨架开展全合成和结构优化，发现系列具有降糖潜力的先导分子，为新型降糖药物研发奠定了科学依据。
近期，耿长安团队基于分子杂交策略，针对PTP1B靶点对胆酸骨架进行系统结构修饰，设计合成了37个胆酸衍生物。活性筛选发现，化合物4-氟苯丙氨酸衍生物（6h）具有显著的PTP1B抑制活性，IC50达32.70 μM，同时具有PTP1B/TCPTP选择性（SI>7）。构效关系分析表明，3-羟基-7-氧代甾体母核、羧酸基团及吸电子芳烃取代是关键活性基团。机制研究表明，6h为PTP1B的可逆混合型抑制剂，与酶形成1:1复合物（KD=36.0 μM）。通过光谱学和分子对接证实，6h主要通过氢键和疏水作用与PTP1B活性位点结合，结合位点靠近Tyr残基，降低酶催化区域的表面疏水性，诱导酶蛋白构象改变。
在胰岛素抵抗HepG2细胞中，6h在20μM浓度下显著促进葡萄糖摄取，效果与阳性药物罗格列酮相当。在正常小鼠模型上，6h可剂量依赖性改善葡萄糖耐量、丙酮酸耐量和胰岛素敏感性。在STZ诱导的2型糖尿病小鼠模型上，6h可剂量依赖性地降低小鼠的空腹血糖和随机血糖，改善葡萄糖耐量和增强胰岛素敏感性，具有明确的降糖作用。ADMET预测显示，6h具良好口服吸收率、Caco-2渗透性，无CYP（1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4）代谢酶抑制作用，无潜在的AMES诱变作用，心脏及肝毒性风险低，安全窗口良好。
该研究系统阐明了胆酸骨架作为新型PTP1B选择性抑制剂的构效关系、作用机制和动物体内降糖药效，为新型糖尿病治疗药物研发奠定了科学依据。相关工作以Cholic acid derivatives as novel PTP1B inhibitors: Their synthesis, inhibition mechanism, and hypoglycemic effects为题发表于药物化学领域经典期刊 European Journal of Medicinal Chemistry（2026, 316, 119062），并以中国科学院昆明植物研究所为专利权人申请中国发明专利1项（ZL202610803290.6）。廖祥明博士和朱旭硕士为论文第一作者，耿长安研究员为通讯作者。该研究得到中国科学院“西部之光”交叉团队项目、中国科学院B类先导专项、云南省基础研究计划、国家重点研发计划等资助。