昆明动物所研究揭示泛素连接酶RLIM调控少突胶质细胞发育与髓鞘形成分子机制
髓鞘包裹神经元轴突，保障神经信号高速传导，髓鞘生成依赖少突胶质前体细胞（OPCs）有序增殖、分化成熟。髓鞘发育过程伴随大量膜合成与高强度代谢，OPCs持续承受高水平氧化应激。E3泛素连接酶RLIM（RNF12）致病突变会诱发Tonne-Kalscheuer综合征，患者存在脑白质发育异常、智力与运动功能缺陷，但RLIM调控白质发育的分子机制一直缺乏明确阐释。
近日，中国科学院昆明动物研究所团队联合昆明医科大学第一附属医院团队，阐明RLIM通过介导SLC7A11泛素化提升少突胶质细胞铁死亡抗性，维持髓鞘正常发育，为RLIM相关神经发育疾病提供全新病理解释与干预方向。
RLIM突变引发脑白质病变已得到临床观测证实，但RLIM如何作用于少突胶质细胞谱系、能否通过调控铁死亡通路影响髓鞘发育尚不明确；同时缺乏靶向干预策略验证，难以支撑相关神经发育障碍的临床转化研究。
研究证实RLIM特异性高表达于OPCs及成熟少突胶质细胞；谱系敲除RLIM会抑制OPCs增殖、诱发铁死亡，造成少突胶质细胞数量下降、髓鞘发育缺陷，同步引发小鼠运动、社交与学习记忆功能损伤。分子机制显示，RLIM直接结合铁死亡核心蛋白SLC7A11，介导其K63型多泛素化修饰；该修饰不介导蛋白降解，而是强化SLC7A11与转运辅因子SPTBN2的相互作用，稳定SLC7A11细胞膜定位与转运功能。RLIM缺失会造成膜上SLC7A11减少，胱氨酸摄取不足、谷胱甘肽（GSH）合成受阻，脂质活性氧大量累积并触发铁死亡。研究进一步验证，临床致病RLIM错义突变会破坏蛋白互作与泛素催化活性，证明RLIM-SLC7A11通路紊乱是疾病核心病理环节。动物干预实验表明，补充GSH可逆转RLIM敲除小鼠OPCs发育缺陷、修复髓鞘并改善神经功能；在成年脱髓鞘损伤模型中，GSH干预同样能够促进少突胶质细胞再生与髓鞘修复。
该研究首次构建RLIM-SLC7A11-GSH调控轴，明确RLIM依靠提升铁死亡抗性保护少突胶质细胞发育、维持中枢白质稳态，解析了Tonne-Kalscheuer综合征的发病机理，为RLIM相关神经发育障碍、脱髓鞘类疾病开辟了潜在治疗靶点与干预方案。
相关研究成果发表于Advanced Science。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省科技计划等项目资助。
泛素连接酶RLIM通过泛素化修饰调控SLC7A11蛋白膜定位促进少突胶质前体细胞铁死亡抵抗